Etude par la modélisation moléculaire, analyse in vitro et in silico de l’activité anticancer du sein de quelques N-ferrocénylméthylanilines

Abstract

الملخص: يعتبر سرطان الثدي هو أكثر أنواع السرطانات شيوعا عند النساء مقارنة بسرطان القولون والمستقيم وسرطان الرئة. أثبتت مشتقات الفيروسين فعاليتها ضد خلايا سرطان الثدي. هدفت هذه الأطروحة إلى إيجاد مشتقات فيروسينية جديدة لها خصائص كيميائية دوائية كأدوية محتملة ضد خلايا سرطان الثدي. تم تهيئة البنية الفراغية لسلسلة من 29 مشتق ل N- فيروسينيل ميثيل انيلين(FMA) لتحديد الخصائص الهيكلية والبلورية والتحليل الطيفي الجزيئي باستخدام طريقة DFT / B3LYP مع القواعد6-311G++(d,p) وLanL2DZ. كما تمت دراسة حركية الدواء وخصائص ADME. تم إجراء النشاط المضاد للتكاثر للمشتقات المدروسة ضد كل من خلايا سرطان الثدي البشرية المعتمدة على الهرمونات (MCF-7) وغير المعتمدة على الهرمونات (MDA-MB 231) باستخدام اختبار MTT.علاوة على ذلك ، تمت دراسة العلاقة بين مشتقات FMA و MCF-7 بشكل أكبر من خلال الإرساء الجزيئي باستخدام برنامجAutoDock 4.2 ، باستخدام كل من مستقبلات هرمون الاستروجين والبروجسترون باعتبارها أهدافا. بعد ذلك ، تم إجراء دراسة أخرى بواسطة الإرساء الجزيئي باستخدام أروماتازو 17β-HSD1 ، وهي الإنزيمات التي تحفز تصنيع الإستروجين. أخيرًا ، تم التحقيق في النشاط المضاد للتكاثر لمشتقات FMA البالغ عددها 29 ضد خلايا MCF-7 للتنبؤ بنموذج علاقة التركيب والنشاط الكمي (QSAR) باستخدام الخصائص الجزيئية وتحليل MLR. أظهرت مشتقات FMA تأثيرًا مهمًا في السمية الخلوية ضد خلايا MCF-7 ، وهذه الفعالية تم تفسيرها باستخدام الإرساء الجزيئي من خلال تفاعل المركبات مع ERα و PR. علاوة على ذلك ، أظهرت دراسة الإرساء الجزيئي ضد انزيم أروماتاز أن A4 و A25 كانا الأفضل مع أقل طاقة ربط حرة مقارنة بالمركبات الأخرى و ASD. ومع ذلك ، تم توقع تقارب متوسط ضد 17β-HSD1 لجميع المركبات مقارنة بـ E2B. يشير هذا إلى أن هذه المشتقات قد تكون مثبطات دوائية قوية للأروماتاز. تحتوي أفضل معادلة انحدار على الخصائص الجزيئية HOMO،E،MR،MV،HF،POL،TPSA،qC11 و qN1. يشير نموذج QSAR إلى أن هذه الخصائص لها علاقات مهمة مع النشاط الحيوي الملاحظ سابقا. تم التحقق من صحة النموذج للقدرة التنبؤية داخل النموذج باستخدام طريقةLOO ، الأمر الذي يثبت أنه يمكن تطبيق النموذج بنجاح للتنبؤ بالنشاط المضاد للتكاثر ضد خلاياMCF-7 Résumé Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez les femmes, devant le cancer colorectal et le cancer du poumon. Les dérivés du ferrocène ont prouvé leur efficacité contre les cellules cancéreuses du sein. Dans cette thèse, nous avons cherché à trouver de nouveaux dérivés du ferrocène ayant des propriétés pharmacochimiques comme médicaments potentiels contre les cellules humaines du cancer du sein. Une série de 29 dérivés de N-ferrocénylméthylaniline (FMA) ont été optimisés pour déterminer la structure, les propriétés cristallines et la spectroscopie moléculaire en utilisant la méthode DFT/ B3LYP avec les bases 6-311 ++ G (d,p) et LanL2DZ. Les propriétés de pharmacocinétique et ADME ont également été étudiées. L'activité antiproliférative des dérivés étudiés contre les lignées cellulaires de cancer du sein humain hormono-dépendant (MCF-7) et indépendant (MDA-MB 231) a été réalisée à l'aide du test MTT. En outre, l'affinité de liaison entre les dérivés de la FMA et le MCF-7 a été étudiée plus avant par amarrage moléculaire à l'aide du logiciel AutoDock 4.2, en utilisant les récepteurs d'œstrogène et de progestérone comme cibles. Ensuite, une autre étude d’amarrage moléculaire a été réalisée avec l'aromatase et 17β-HSD1, les enzymes qui catalysent la synthèse des œstrogènes. Enfin, l'activité antiproliférative des 29 dérivés de la FMA contre les lignées cellulaires MCF-7 a été étudiée pour prédire un modèle de relation quantitative structure-activité (QSAR) en utilisant des descripteurs moléculaires et l'analyse MLR. Les dérivés du FMA ont montré un important effet de cytotoxicité contre les lignées cellulaires MCF-7, qui a été expliqué à l'aide d'un amarrage moléculaire par l'interaction des composés avec le ERα et le PR. En outre, l'étude de l'amarrage moléculaire contre l'aromatase montre que A4 et A25 étaient les meilleurs avec des énergies libres de liaison les plus faibles par rapport aux autres composés et à l'ASD. Cependant, une affinité modérée a été prédite contre 17β-HSD1 pour tous les composés en comparaison avec E2B. Cela indique que ces dérivés pourraient être de puissants inhibiteurs de l'aromatase. La meilleure équation de régression contient les descripteurs HOMO, E, MR, MV, HF, POL, TPSA, qC11 et qN1. Le modèle QSAR indique que ces descripteurs ont des relations significatives avec la bioactivité observée. La capacité prédictive du modèle a été validée à l'intérieur du modèle à l'aide de la méthode "Leave One Out" (LOO), ce qui prouve que le modèle peut être appliqué avec succès pour prédire l'activité antiproliférative contre la lignée cellulaire MCF-7.